慢性肺曲黴病的診治新進展
慢性肺曲黴病（CPA）對非全身性或輕度全身免疫抑制或因疾病造成肺部分結構喪失的患者造成瞭極大的困擾。據報道，肺曲黴病的臨床和影像學表現多種多樣。需與單純的曲黴腫和過敏性支氣管肺曲黴病和重度免疫抑制患者的侵襲性肺曲黴病相鑒別。CPA常常需要長期的抗真菌治療，必要時還需手術切除。
栓塞支氣管動脈能夠預防危及生命的大咯血。但是，目前尚缺乏治療CPA的有效療法。為此，來自法國巴黎大學的Cendrine Godet教授等撰寫瞭一篇綜述，並發表在近期出版的Respiration雜志上。該綜述將會為讀者提供該疾病的診斷和治療方面的最新進展。
引言
支氣管肺曲黴病是由吸入曲黴菌孢子所致，以煙曲黴最為常見。盡管其他的真菌感染也可引起類似的臨床和影像學改變。其臨床特征很大程度上是由肺的完整性和機體在吸入真菌孢子後產生的獲得性免疫反應所決定的。
依據患者不同的免疫狀態，這一疾病可被分為不同的臨床表型：過敏性支氣管肺曲黴病（ABPA）是因曲黴屬真菌在支氣管定植，哮喘和囊性纖維化患者肺部出現超敏反應從而引起Th2細胞免疫反應所致；急性侵襲性肺曲黴病（IPA)則常見於重度免疫抑制的患者。與之相反的是，慢性的曲黴菌感染所構成的衰弱綜合征則常見於肺部結構性病變的患者。（見圖1）
圖1.一50歲的CPA岩盤浴機器費用。部分塌陷的左上肺葉中可見一個大空洞中被一典型的真菌球充滿，空洞內可見空氣新月征。胸膜增厚，餘左肺出現變形。
慢性肺曲黴病（CPA)發生於已有基礎肺部疾病的患者中，尤其是慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者。與IPA不同的是，CPA常見於無免疫抑制（或輕微免疫抑制）或因肺部疾病引起局部肺免疫抑制的患者。這一疾病的患病率和死亡率均高，常需要長期的抗真菌治療，抗真菌治療能夠改變疾病的預後。本文系統性地對CPA現有的分類、診斷方法、危險因素和治療進行一綜述。
診斷方法
CPA的診斷標準包括患者的臨床特征、胸部CT掃描和真菌學檢測，如血清曲黴菌沉降素（IgG）檢測或從呼吸道標本分離出曲黴屬真菌（見表1）。但是，逐條來看，這些標準均非CPA的特異性診斷標準。每條標準的表現既可見於肺癌或其他慢性呼吸道感染的患者，如肺結核（TB）或非結核分支桿菌感染，也可見於典型的的CPA患者（見表1）。
表1.CPA的診斷標準和定義
1.慢性肺部或全身癥狀，包括至少1項如下癥狀（病程至少3個月）：體重減輕，咳痰或咯血2.影像學發現進展性形成或原有的單一或多個肺部空洞擴大，有空洞壁，可能有胸悶增厚3.血清曲黴菌沉淀素檢測陽性，或肺部或胸膜腔樣本中分離出曲黴菌屬真菌4.炎癥綜合征生物學指標升高，如C反應蛋白，血漿粘度，紅細胞沉降率5.排除其他能夠引起類似癥狀的疾病（支氣管肺癌，TB和非典型分枝桿菌感染）
6.無明顯的免疫缺陷（HIV感染，白血病和慢性肉芽腫性疾病）因此，分離出黴菌屬真菌常為呼吸道真菌定植的唯一證據，尤其是用於診斷CPA的半乳甘露聚糖（GM)抗原試驗（常用血清和呼吸道分泌物進行檢測）特異性和敏感性尚有待深入的研究。目前有許多的輔助診斷方法用於疑似CPA患者的診斷（見表2）。
表2.CPA的診斷方法
危險因素的臨床評估? ? ?酗酒，大量吸煙，糖尿病，糖皮質激素治療，
? ? COPD或營養不岩盤浴機器價格良，
? ? ICU患者，肝硬化患者
胸片或CT檢查
? ? ?有助診斷的確立，
? ? ?影像學表現可區分單純和復雜性曲黴腫
血清學檢查
痰，支氣管鏡檢查或支氣管鏡檢查+BAL
? ? ?直接檢測和真菌培養
? ? ?BAL檢測GM（有待進一步研究證實）
活檢標本（經支氣管鏡或經皮經胸針吸活檢）
? ? ?組織學檢查或微生物學培養
可視胸腔鏡
血清GM檢測 （由於CNPA的半侵襲特性，GM檢測抗原時可呈陽性）
臨床檢測和CPA的潛在危險因素
CPA常發生於中年、無免疫抑制的患者。該疾病病程緩慢，為無痛性，並且可持續數年。常見的臨床癥狀和體征包括發熱、不適、疲倦和體重減輕。此外，患者還會出現非特異性的呼吸道癥狀，如慢性咳嗽咳痰、咯血。胸膜增厚和曲黴菌性膿胸會使得某些類型的CPA的病程變得復雜。
幾乎所有的病例的發生發展都是由已有的肺部疾病的病理改變所引起的，這可以解釋為何該疾病會出現於殘存的支氣管肺組織中，或胸膜腔中，雖然後者較為少見。兩種最為常見，且與CPA的聯系最為密切的疾病為（1）TB和非典型分支桿菌感染；（2）COPD和肺氣腫。
近期的研究指出，後者較前者更為常見，表明TB的流行正在減少。其他的疾病，包括肺癌，III期或IV期纖維化型肺結節病和矽肺。
已有的空洞常為促使CPA發展的唯一狀態。在其他的情況下，大量的疾病，可被定義為輕微免疫抑制性的疾病，以嗜煙、嗜酒糖尿病、糖皮質激素治療或TNF-a抑制劑治療為代表也可以促使CPA的發展。CPA的典型表現為無血管侵犯，最多會出現菌絲對空洞壁的中度侵犯（與存在免疫抑制的患者的侵犯形式恰好相反），轉移和慢性型肉芽反應的發生率低。
CT掃描在CPA診斷中的作用
影像學特征為肺部因接觸曲黴屬真菌而產生的肺部免疫/炎癥反應，引起已有的結構性肺實質病變而出現的多種影像學改變，而非真菌直接侵犯所致。Yousem等報道瞭3種病理學改變類型：壞死性肉芽腫性肺炎，肉芽腫性支氣管擴張性空洞伴肺實質侵犯，和支氣管中心性肉芽腫病。這些組織病理學描述表明其影像學表現的多樣性。
最初是采用胸部X線改變對CPA進行描述。CT能夠為疾病的特征、分佈和特征的細化提供有用的信息。這些表現並不具有特異性，TB、放線菌病和肺癌患者也可出現類似的表現。盡管如此，在適當的臨床診療條件下，這些檢測結果也可提示CPA的診斷。最常見的表現應為單側或雙側肺實變，常伴有1個或多個含氣空腔。
近50%的病例的肺部空洞中出現典型的曲菌球（見圖1）。空洞壁和胸膜增厚；這些特征有助於將CPA和單純的曲黴腫相鑒別。曲黴腫是在已有的薄壁空洞中形成的。其他的特征包括不同程度的實性病變，或磨玻璃樣變，多出現於空洞周圍。
可見不同大小的肺部結節，時而可見典型的樹芽征，表明擴張的細支氣管中充滿分泌物，並出現炎性改變（見圖1）這些特征常為單側且不對稱出現，主要存在於肺部或出現空腔的肺組織。肺上葉常常受累，常出現塌陷，病情可以變得十分嚴重。其他的特征常與已有的肺部疾病相關，如TB，結節病或COPD。
但是，肺纖維化、肺扭轉、牽拉性支氣管擴張和肺實質瘢痕形成的特征性表現均與一特殊的疾病形式(即CFPA），的發展有關（見圖2）。在臨床-影像學分類中，Denning等對對多種影像學特征類型及其演變進行瞭描述。
圖2.長期采用糖皮質激素治療的COPD患者繼發CPA。雙肺實變區域可見多個空腔。結節部位可見小的氣體新月征，可見肺氣腫進一步加重。
真菌學和免疫學方法診斷CPA
痰標本可提示曲黴菌的存在，但50%的病例會出現陰性結果。直接在支氣管標本內檢測到真菌菌絲，則提示CPA而非真菌定植。支氣管肺泡灌洗液（BAL)檢測在大多數病例中的敏感性為50%，盡管感染和定植常常很難區分。定植的影像學改變不同於CPA 的影像學改變。
Ohba等的研究發現，67.4%的患者存在曲黴菌定植，但僅有32.6%的患者被確診為CPA。診斷CPA的應用價值進行比較。理論上，BAL應該能夠更有效的檢測到曲黴菌的存在，但結果卻是血清檢測GM抗原常呈陽性。曲黴腫患者中，血清和BAL檢測GM抗原的敏感性分別為38%和92%。
Kono等的研究表明，CPA患者的支氣管刷檢標本檢測GM抗原的敏感性為85.7%，較血清檢測（敏感性為14.3%）更為敏感，但二者特異性相近（76.3% vs 78.9%）。
血清沉降素試驗檢測曲黴菌抗體（IgG)是診斷CPA的最有效的方法，隻要陽性(與疑似的臨床和影像學表現相聯系）就足以診斷CPA。當血清曲黴菌沉降素檢測陽性，則不再需要直接分離或培養出曲黴菌來輔助診斷瞭。因此，新的抗A? IgG酶免疫檢測（EIA)是檢測CPA患者曲黴菌抗體的有效手段。
Kitasato等報道，A. EIA檢測CPA的敏感性高於Platelia曲黴菌EIA。然而，Platelia曲黴菌EIA檢測時，若患者為肺放線菌病，則會出現假陽性反應。
與其他的檢測方法類似，但是假陰性結果可能由血清學檢測陰性的患者接受糖皮質激素治療或因為感染瞭煙曲黴以外的其他菌屬所致。
需排除其他診斷
CPA為一排他性診斷，確診往往需要排除癥狀類似或能夠引起CPA的感染性肺部疾病（如結核、非結核性分枝桿菌感染、組織胞漿菌病和球孢子菌病）和非感染性肺部疾病（肺癌、類風濕性關節炎和結節病）。此外，近期的研究表明，CPA患者可能同時患有或繼發上述慢性感染性疾病。
與之一致的是，由於缺乏絕對的診斷標準，在考慮CPA治療前，有必要在觀察期進行多次痰細菌學和血清學檢查、纖維支氣管鏡檢查、和重復行胸部CT掃描來排除肺癌或其他相關的感染性疾病。
CPA的分類
因臨床、影像學和病理生理學的不同，CPA具有其獨特的分類。所有的類型均可表現為體重減輕、疲乏和慢性咳嗽，時有胸痛和咯血；這些癥狀均指向常見的曲黴菌屬感染（見表1）。
曲黴腫為CPA的一種類型，曲黴菌屬定植於已有的空洞之中。依據影像學的改變，可將曲黴腫劃分為“單純型”和“復雜型”兩種亞型。後者現已被更名為慢性空洞型肺曲黴病（CCPA）。
Denning等人將有全身癥狀的CPA劃分為慢性壞死性肺曲黴病（CNPA），CCPA和CFPA。因在臨床上難以對這些亞型進行區分，我們將單純的曲黴腫，CCPA和CFPA統稱為CPA，而CNPA則被認為是IPA的亞急性表現。
單純曲黴腫是由曲黴菌屬引起的，以煙曲黴最常見，其他的菌種如黃曲黴，黑曲黴和土曲黴也可致病。瘢痕肺和已有的肺部空洞均可出現曲黴屬真菌定植，這一現象可能是由既往感染引起的，以TB最為常見。患者常無癥狀，但也可出現輕至重度不等的咯血。
CCPA(以往稱為復雜性曲黴腫)為多個空洞形成或增大或已有空洞增大；部分空洞含有曲黴球。肺部和全身癥狀提示肉芽腫性反應和組織壞死，這些病理變化會對肺部結構造成破壞，外周肺實質壞死，進而導致空洞形成（詳見“CT掃描在CPA診斷中的作用”一段）。
CCPA的發展緩慢，可持續數月，即使手術切除後也易出現復發。若不進行治療，隨著時間的推移，這些空洞會逐漸變大、融合，會出現曲黴球，也可能原有的曲菌球消失。若此時仍不治療曲黴菌病，肺部形成慢性瘢痕和肺纖維化范圍擴大，CCPA最終出現纖維化，就變為CFPA，此時才進行治療並不能使病情得到改善。
當肺部空洞擴大，CCPA進展為CNPA，常見於免疫功能受損的患者，如使用低免疫抑制劑量糖皮質激素的患者、糖尿病患者或肝硬化患者（圖3）。
圖3.依據宿主免疫狀態的支氣管肺曲黴菌感染的解剖學和臨床變化。HSP=高敏性肺炎
CNPA為已有的單個肺部空洞出現進展性增大，常為薄壁空洞，病情即可進展緩慢（持續數月），也可在數周內進展迅速（亞急性）。這一壞死性病變最初被認為是慢性感染和侵襲性肺曲黴病之間的中間狀態；盡管這些疾病均有相似的影像學和臨床表現，但仍認為壞死性亞急性IPA為一獨立的疾病。
一個全新的，簡化的分類系統將所有的肺曲黴菌屬感染包括在內，共分為以下3種疾病：（1） 單純性曲黴腫，（2）CCPA，為有癥狀的復雜性曲黴腫或進展緩慢的CNPA（時長 3個月，見於既往有支氣管肺疾病的患者，伴肺部空洞，空洞內有/無曲菌球，和（3）亞急性IPA(CNPA快速進展，時長 3個月)。
但是尚需要大樣本量的臨床和影像學特征的研究讓我們能夠瞭解曲黴菌屬感染的預後。
CPA:現有的治療手段
目前的治療目標為根除曲黴菌病或，更多的是，緩解病情。單純性曲黴腫不一定需要治療，10%的患者的病情可自然緩解，25%的患者的臨床癥狀和影像學表現穩定。但是對特定患者可行手術切除（需謹慎行風險評估）。單純性曲黴腫不需要口服的全身性抗真菌治療。
有研究表明，全身應用伊曲康唑並不改善肺曲黴腫患者的免疫或臨床癥狀。血液中為發現病變的患者不能從該治療中獲益。但是，靜脈應用伊曲康唑會出現遲發反應，表明抗真菌治療長期的療效較好。
病程過長或頻繁咯血的患者在抗真菌治療的同時還需要手術治療，但尚無研究表明這種治療方法能夠改善患者最後10年的患病率和死亡率。這種治療方法還是有一定的危害性，因此不推薦用於高危患者的治療。
CPA患者常需要長期的抗真菌治療，但是否需要手術治療則應因人而異。肺功能差的患者常無法承受手術之苦，但能夠接受血管內治療，如在出現危及生命的大咯血時，行支氣管動脈栓塞（BAE），和全身抗真菌治療。但是，由於現有研究中方法學的欠缺，CCPA和CNPA尚無規范的治療策略。目前推薦對CCPA和CNPA患者采用長期或終身的全身性抗真菌治療。
應對所有患者的基礎疾病進行治療，減少糖皮質激素用量，提供營養支持和進行呼吸康復治療。影響治療方案選擇的因素很多，選擇治療方案應因人而異。
CPA的手術治療
依照近期頒佈的IDSA指南，低手術風險的患者在接受手術治療後能夠永久治愈，且能避免咯血和局部空洞增大，從而提高生存率。可能的手術方法包括肺葉切除、肺切除、非常規切除、空洞切開術、胸廓造口術。手術治療對肺功能較好的和存在局部肺疾病患者的治療效果好。
有基礎疾病的、呼吸功能受損的、整體健康狀況較差和老年的患者的術後並發癥和死亡風險均高，但尚無隨機臨床試驗來證實這一說法。Chen等的研究表明，當患者從手術治療中的獲神之湯岩盤浴廠商益大於所承擔的風險，且能承受手術費用時，應考慮手術治療。
Farid等的一項納入瞭30例接受手術治療的CPA患者（12例為單純性曲黴腫，18例為CCPA）的研究表明，手術治療能夠帶來較好的療效，且發病率尚可接受。術中和術後30天內的死亡率為零。
主要的術後並發癥為長時間的空氣滲漏（23%）、肺膿腫（20%）、需要氣管切開/再插管的呼吸衰竭（13%）。8例患者（29%）出現CCPA復發，其中大部分入組時為CCPA患者（75%）。
全身性抗真菌治療CPA
目前，全身應用抗真菌治療為CPA治療的基石，對未接受手術治療的患者而言更是如此。近期一項隨機對照研究表明伊曲康唑治療的療效優於常規的輔助療法。
另兩項研究表明，采用伊曲康唑治療後，CPA患者的生活質量得到改善。多種抗真菌藥物中，三唑類抗真菌藥物幾乎對所有類型的CPA均有較好的療效。患者較能夠耐受三唑類抗真菌藥物的副作用。若需長期使用（如康復期間用藥），則首選口服用藥。
因CPA常為一慢性或亞急性過程，大多數患者並不需要靜脈用藥。靜脈用藥常需要患者住院治療，從而帶來較高的治療費用。近期一項前瞻性隨機研究表明，靜脈應用米卡芬凈的療效並不優於伏立康唑。伏立康唑既可口服也可靜脈應用，其中口服更利於吸收。
靜脈抗真菌治療：兩性黴素B和棘白菌素類
有研究認為，靜脈註射兩性黴素B治療CPA的有效率為80%。但是，這一療效的維持期短，18例患者中的7例患者出現瞭嚴重的毒性反應。其他的研究也發現兩性黴素B具有多種毒性，長期治療的療效不甚理想。盡管兩性黴素脂質復合物的安全性得到瞭改善，但尚無證據證明其療效有所增強。
米卡芬凈為棘白菌素類抗真菌藥，因其的安全性得到改善，被認為是伏立康唑的替代藥物。一項在日本進行的多中心研究發現，IV註射米卡芬凈和伏立康唑的效力分別為60%和53.2%。但是在使用兩周後和治療結束時，兩者的效力並無差別。米卡芬凈的不良反應較少。
進一步的研究表明，接受米卡芬凈治療的患者中，15.8%出現不良反應，以肝功能異常最為常見。但該研究僅為一個小樣本量的非隨機的觀察性研究，尚需研究來對米卡芬凈和伏立康唑的用藥安全性進行比較。棘白菌素類藥物的缺陷為僅能靜脈用藥，這一缺點使得該藥物的長期使用變得困難。
口服苯三唑類：伊曲康唑，伏立康唑和泊沙康唑
CCPA和CNPA的患者更適合采用口服的三唑類藥物行抗真菌治療。此類藥物能夠改善癥狀，防止肺部結構遭受進一步的破壞和肺纖維化的發展。CPA患者常需要長期的治療，CCPA患者更是如此，因其存在局部的免疫缺陷，若停用伊曲康唑，則易出現復發。
一項納入瞭23例接受靜脈和口服抗真菌治療的CNPA患者的研究表明，長期治療的有效率高於短期治療（53.3% vs 25%）。
伊曲康唑
伊曲康唑在CPA患者中應用的療效不一。一項開放標簽、多中心的研究表明，93%（13/14）的CNPA患者對每日使用200-400mg的伊曲康唑治療反應良好；其中3例患者（3/13）出現復發。
Agrwal等開展的一項對照研究表明，伊曲康唑治療的整體有效率高於對照組（76.5% vs 35.7%），且臨床癥狀和影像學改善的比例也是伊曲康唑組高於對照組。接受伊曲康唑治療的患者的完全有效率和部分有效率均高於兩性黴素B，表明伊曲康唑具有多種藥物作用，近期的研究發現，長期用藥會引起煙曲黴菌耐藥。
有研究證實，療程越長，最小抑菌濃度（MIC）越高。此外，伊曲康唑可引起心室和胃腸道功能不全以及具有多種生物利用度。
伏立康唑
伏立康唑的結構不同於伊曲康唑，從而具有不同的特性，包括抗菌譜更廣，涵蓋少見的真菌菌種，不同的藥代動力學特性、不同的藥物相互作用和不良反應。因此為可用於伊曲康唑治療無效或不耐受伊曲康唑治療患者的替代治療藥物。
伏立康唑表現出的抗煙曲黴的活性已經被證實能夠有效治療免疫抑制和免疫活性正常患者的肺部和播散性曲黴病，且MIC濃度與兩性黴素B和伊曲康唑類似。因此，伏立康唑即可為治療CPA的一線藥物，也可作為急救藥物。
近期一項前瞻性、開放標簽的多中心研究表明，采用伏立康唑每日2次（200mg）治療CPA患者6個月後，出現影像學完全改善和部分改善的患者比例≥50%，真菌學檢測結果的改善瞭達到瞭32%（而較早前的研究中該比例為80%）。
該研究發現，治療3個月和6個月的療效差異並不顯著（29% vs 32%）。該研究同時發現，伏立康唑治療CNPA患者的療效優於CCPA患者，在治療結束時，兩組的治療成功率分別為（58% vs 32%）。這一結果得到瞭Camuset等人的證實。
這一差異的原因可能為CNPA患者的曲黴菌感染出現在肺實質中，而CCPA的感染則出現在由纖維組織包裹的空洞中，無法達到有效的抑菌濃度。但是，另一項研究表明，64%的CCPA患者對為期3月的伏立康唑治療反應良好（炎癥標記物水平下降）。最常見的不良事件為視力模糊、胃腸功能紊亂和肝毒性。
肝毒性使得伏立康唑的應用受到限制，用藥期間應定期行肝功能檢測。藥物的光毒性和可能的致癌作用（鱗狀細胞癌）均已見報道。應對出現光毒性的患者停止用藥，並定期行皮膚病相關檢測。
泊沙康唑
伊曲康唑和伏立康唑治療CPA會引起曲黴菌耐藥和藥物相關毒性，促進瞭替代藥物的研發。泊沙康唑400mg，每日兩次治療79例CPA患者，61%的患者在第6個月和第12個月的有效率分別為61%和46%，與伊曲康唑和伏立康唑的有效率類似。
泊沙康唑治療分離物中泊沙康唑MIC 8mg的患者無效。50%的預計采用伊曲康唑治療無效（分離物中MIC 8mg）的患者對泊沙康唑的治療反應還正在觀察之中。15%的患者出現不良反應，以惡心最為常見。
新型的藥物為治療的最佳選擇？
1988-2013年間，多項研究均表明全身應用抗真菌藥物治療CPA能夠改善患者的臨床癥狀和達到最佳療效。盡管已有研究對全身性抗真菌治療的療效進行評估，但由於回顧性研究中包括瞭小部分背景差異巨大的患者，因此仍難於比較治療的有效率。這些研究的研究終點定義不清，不同研究的CPA存在差異。
Jain等開展的一項有關伏立康唑治療的研究將病情無變化定義為治療失敗。該研究的結果與其他伊曲康唑相關研究正好相反。
最新的指南指出，CPA的治療基礎就是使用一種三唑類藥物進行長期治療。但是尚需更多的具有更高統計學效力的前瞻性研究對此進行驗證，這些研究必須為比較性研究，有明確的治療方案和治療時長。目前IDSA指南認為，選擇伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑進行抗真菌治療療效較好，且風險較小。
血管內和其他幹預（使用器械治療）
大部分的CPA患者都會出現咯血。咯血為曲黴腫患者和復雜性曲黴腫/CPA患者的死因之一，26%的患者死於咯血。曲黴菌感染引起的咯血可能的原因之一為真菌球和空洞壁血管間的機械性摩擦。
但是，咯血的主要機制仍為CPA患者出現支氣管動脈血管增生，盡管在少數病例中出現肺動脈受累。咯血的嚴重程度則視基礎疾病而定，由於咯血的死亡率高，因此需要對患者積極進行治療。
BAE能夠阻斷向出血部位供血的血管。有證據表明，BAE能夠在24小時內，中度控制91.6%的曲黴腫患者的咯血。這一結論得到瞭Uflacker等的證實，表明BAE為CPA的有效治療手段，但是，咯血常會復發，這可能與僅對部分血管進行栓塞、CPA進展和彌漫性的肺部病變相關。任何患者，即使少量咯血的患者，均應接受CT血管造影，以明確出血部位、基礎疾病和出血的血管。
局部的的抗真菌療效已經得到證實，支氣管內註射或空洞內註射兩性黴素B能夠有效治療曲黴腫/CPA。多項研究表明，87.5%的患者在治療後能夠達到完全緩解或臨床緩解。Giron等的研究表明，註射兩性黴素的糊狀物能夠控制咯血（無論患者是否曾行栓塞治療）。CT引導的糊狀物註射能夠延長病變區域抗真菌藥物的作用時長， 從而使曲黴腫消失，曲黴菌檢測結果轉陰。
然而，該方法在肺功能不佳的患者中的應用仍存在很多問題，可能會引起患者肺膿腫、過敏性休克、氣胸，咯血和胸膜定植。此外，盡管曲黴腫消失，但部分患者肺部的肺部空洞依然存在，未閉合的空洞為日後曲黴腫復發埋下瞭隱患。因此，應在常規治療無效的前提下才考慮使用該療法。
CPA：試驗性的全球治療策略
診斷流程
（圖4）為目前的CPA的全球治療策略。醫生應向患者詢問是否患有任何與該病相關的合並癥、吸煙史、營養狀況、酒精攝入量、是否患者有糖尿病和口服激素的使用狀況。必須明確患者手否患有非真菌學因素引起的感染性和非感染性肺部疾病，並予以相應的治療。
圖4.全球治療策略中推薦的CPA治療流程。ITCZ=伊曲康唑；L-AMB= 兩性黴素B脂質體；POSA=泊沙康唑；SA=單純性曲黴腫；VRCZ=伏立康唑。
醫生在面對此類患者時，首先得明確是否為曲黴腫，若答案為是，且患者無咯血，則不推薦手術或抗真菌藥治療。定期門診隨訪，行胸片和CT檢查。咯血的患者，若無禁忌癥，應考慮手術治療，但術後不推薦采用抗真菌治療。
采用三唑類藥物治療CPA患者（非單純性曲黴腫），口服療效優於靜脈用藥，因口服用藥吸收更好。對於重度咯血的患者，應考慮采用BAE和口服三唑類藥物聯合治療。隨後，應評估患者對治療的耐受性、生活質量的改善程度和感染的影像學表現、以及留取痰液行曲黴菌培養，再決定是否需要進一步的治療（3-6個月）。
CCPA患者的抗真菌療程（至少6個月）應長於CNPA患者。若初始治療無效或患者無法耐受，則應停止治療，考慮其他的治療手段。對於懷疑無法口服吸收三唑類藥物的患者，應予以靜脈用藥，在監測血清藥物濃度的前提下，可重新采用口服三唑類藥物治療。
CPA患者（非單純性曲黴腫）已經接受肺康復治療，包括基於全身營養和靜脈用抗真菌藥（1-3個月），可采用手術治療。抗真菌藥物治療的指征和療程來選擇應依據以下要求：（1）存在基礎疾病，（2）病理學檢測和手術標本培養曲黴菌持續陽性，（3）手中胸膜受累或污染。
當患者病情穩定時，應采用手術治療，但出現活動性咯血時，嚴禁手術治療。對咯血的患者，推薦BAE和唑類抗真菌藥物聯合治療，咯血緩解後才可實行手術治療。
小結
支氣管肺曲黴菌感染包含多種臨床類型，相關的合並癥、已有的基礎疾病（以重度COPD最為常見），和全身使用激素均可使患者的病情變得復雜。因死亡和術後並發癥風險高，極少對患者單純行手術切除（僅單純性曲黴腫且肺功能輕度下降的患者才考慮單純手術治療）。
CPA的治療應多學科聯手，包括外科醫師、影像科醫生、功能治療師和呼吸內科醫生，這樣更有利於確定個體化的治療策略，不會忽略抗感染治療的相關並發癥和患者的基礎疾病。
曲黴菌病的治療中，抗真菌藥物的研究日新月異，IDSA指南中介紹的，能夠用於長期口服的治療壞死性和/或亞急性曲黴菌病三唑類藥物更是如此。但是仍有待證據級別高的大樣本量的前瞻性研究來明確最佳的療法和療程。
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